腹部脂肪過多增加糖尿病風險？Nature：與肝臟有關！

腹部脂肪過多增加糖尿病風險？Nature：與肝臟有關！

2018-03-26 Flora 生物探索

腹部脂肪堆積過多，會增加胰島素抵抗、2型糖尿病的風險，因為它們會引發炎癥。現在，科學家們發現，這種炎癥的產生與肝臟有關。更重要的是，他們還構思了一種利用已有口服降糖藥控制脂肪炎癥的方法。

3月21日，《Nature》期刊發表一篇題為“Hepatocyte-secreted DPP4 in obesity promotes adipose inflammation and insulin resistance”的文章，揭示了一種由肝臟細胞分泌的關鍵酶—DPP4，會通過血液流向腹部脂肪，zui終引發炎癥、胰島素抵抗（2型糖尿病的核心問題）。

這一研究由哥倫比亞大學Irving醫學中心（CUIMC）的Ira Tabas教授帶領團隊完成。同時，他們帶來了“好消息”：以小鼠為模型證實，可以通過抑制DPP4酶緩解炎癥反應。即便這些小鼠依然肥胖，腹部炎癥的減緩同樣可以改善胰島素抵抗能力。

此外，尚未發表的數據揭示，這一通路同樣存在于人體。“如果我們能夠開發出靶向肝臟DPP4酶的藥物，將有望為由肥胖引發的2型糖尿病帶來新的治療策略。” Ira Tabas教授表示，“至少臨床前模型表明，特異性抑制肝臟細胞的DPP4，可以治療胰島素抵抗。”

1DPP4抑制劑

DPP4抑制劑（gliptins）是一類口服降糖藥，可以抑制DPP4（干擾刺激胰島素產生的激素），提高胰島素水平、降低血糖。目前，已上市多種DPP4抑制劑。但是，讓研究團隊意外的是，這些藥物對于肥胖小鼠腹部脂肪的炎癥并沒有效果。

“gliptins會抑制血液中的DPP4，所以理論上，它們應該可以預防脂肪炎癥。” Tabas解釋道，“但是，事實并非如此。”

Tabas認為，gliptins這一缺陷的原因可能因為它們靶向的是腸道而不是肝臟。當研究人員選擇性阻斷肝臟細胞內DPP4酶表達，可以減少脂肪炎癥，改善胰島素抵抗，同時降低血糖。這些結果表明，如果DPP4抑制劑能夠重新靶向肝細胞、并遠離腸道，則可能更有效。

2將DPP4抑制劑直接送至肝臟

理論上，已有的DPP4抑制劑能夠被“重新定向”——將藥物包裹進納米小顆粒中，隨后被特異性運送至肝臟組織。

但是，Tabas團隊正在嘗試另一種方法：使用沉默RNA（small interfering RNAs，siRNAs）抑制肝細胞的DPP4。為了確保siRNAs能達到合適的目標，研究人員將其黏附于特定的糖分子（與肝臟親和）上。

“我們發現，DPP4會與脂肪細胞表面的分子互作，刺激炎癥反應。如果我們能夠阻斷這一互作，我們將有機會抑制DPP4酶的活性，從而減緩炎癥和胰島素抵抗。” Tabas強調道。這項研究為治療2型糖尿病、心臟代謝障礙提供了新靶點。